人类历史中绝大多数传染病是靠疫苗终结的。在当下新冠肺炎疫情肆虐的时候，好多人都产生了一个疑问，为什么新冠肺炎疫苗的研制这么慢呢？
要解决这个疑问，又会有其他问题。比如：在疫苗研制上有哪些路径？哪种最有希望？当前限制疫苗研发的关键步骤是什么？下面，我们来说说疫苗研发的那些事儿。
一、疫苗的工作原理
简要说一下疫苗是怎么工作的。拿天花病毒来说，天花病毒是痘病毒的一种，人被感染后无特效药可治，患者在痊愈后脸上会留有麻子，“天花”由此得名。天花病毒感染人体后，会在短时间侵入和杀死大量细胞，大约30%的患者会在两周内痛苦的死去，剩余的幸存者会形成了对天花病毒的终身免疫力。
这个免疫力是怎么形成的呢？首先从人体的免疫系统说起，这个系统有两套防御系统。一套叫体液免疫，起主要作用的是人体的一类免疫细胞——B细胞，经过一系列的反应，B细胞及其衍生细胞可以产生大量抗体，完成对未侵入细胞的天花病毒的黏附，阻止其对人体细胞的破坏；另一套叫细胞免疫，起主要作用的是另一类免疫细胞——T细胞，这类细胞主要针对侵入细胞的病毒，通过与感染细胞的密切接触，使感染细胞裂解死亡，以一种壮士断腕的方式，使病毒失去藏身之所。
简单概括下就是，T细胞针对细胞内病毒，它的作战武器是效应T细胞，B细胞针对细胞外病毒，它的作战武器是抗体。通过减少病毒对人体细胞的伤害，从而使人从生病状态一步步缓解，直至恢复健康。
被感染天花病毒后，总有一部分人由于免疫系统足够强大，能够在天花病毒杀死人体之前先把天花病毒消灭。在长期的进化历史中，病原体和免疫系统都有各自的策略完成自己的目标，彼此对对手的进攻手段和防御手段都很熟悉。所以某种程度上，只要免疫系统足够快，能利用自己兵器库中的武器找到针对病毒的防御手段，人就有机会单纯靠自己的免疫系统把病治好。而且在人体恢复之后，会形成免疫记忆，也就是记忆细胞。当人体第二次感染相同的病毒时，会在体内迅速的制造对付病毒的武器，在病毒还没有大量繁殖前就将病毒消灭。从个体的反应来看就是根本不会发病。举个例子，第一次病毒入侵的时候，免疫系统还要寻找、制造合适的武器，第二次病毒入侵的时候，已经有合适的武器了只要大量制造就可以了。
从这个角度看，能终结天花病毒的疫苗恰恰是天花病毒本身。问题在于，没有人会冒着30%的死亡风险去接种天花病毒。
年，英国医生爱德华?詹纳偶然发现，感染过牛痘病毒的挤奶工不会再感染天花病毒了。他将牛痘病毒接种到一个8岁男孩的胳膊上，隔了一段时间又让男孩感染天花。结果，这个孩子没有发病。这个结果宣告天花病毒的正式诞生。在年，人类正式消灭天花，依靠的就是牛痘疫苗。
牛痘病毒和天花病毒高度相似，毒性要小的多。人体的免疫系统能够轻易的消灭牛痘病毒，在获得对牛痘病毒的免疫记忆同时，也顺便形成了对天花病毒的抵抗力。
这就是目前最自然也是最传统的制造疫苗的方法，叫作“减毒活疫苗”。基本原理就是找到并培养一种和原来病毒基本一样，但毒性要弱得多的病毒，从而帮助人体完成第一次免疫反应，从而让人获得对该种病毒的免疫力。举个例子，研究表明30%的新兵熬不过第一次实战，之后存活率就大幅提升，为了避免伤亡，可以想办法在训练场上完成新兵的第一次实战，从而提高士兵的生存率。
武器一：减毒活疫苗
开发疫苗需要寻找一个比真的病毒安全，能引发人体对病毒的免疫记忆，能让人体对真病毒拥有识别和防御的假病毒。人类历史上拥有的所有疫苗，都是遵循这个逻辑开发出来的。麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗等就是减毒活疫苗。减毒活疫苗能够最大程度模拟真病毒侵染人体后的情况，让人体的两套防御机制都得到锻炼。这样当真病毒侵染时，人体已将准备好了。
减毒活疫苗的缺点有两个。一个是毒性，研制者希望疫苗的毒性一直很低，但是疫苗是活的，它自己也不知道被给予了这样的期望，由于基因组相对较小，数量较多，疫苗发生突变的几率还是存在的。如果通过突变恰好将毒性恢复或者加强，接种疫苗就变成了接种病原体。这样不光不能为人体提供保护，还会直接引发该种疾病。第二个是开发周期长。有点像植物育种，找到减毒活疫苗需要长期培养和筛选，需要大量琐碎、细致的工作，还有很大的运气的成分，才能找到符合要求的活病毒。历史上疫苗开发的周期很长，主要说的就是减毒活疫苗。
在这次新冠疫情中，减毒活疫苗这条开发路径至少目前意义不大，远水解不了近渴。
武器二、灭活疫苗
在人体免疫系统识别病毒的过程中，病毒表面有一类蛋白质起着重要作用，命名为抗原决定簇。人体主要依据抗原决定簇完成对病原微生物的识别，进而让免疫系统完成对病毒的免疫反应。这样的话，是不是只用病毒碎片也能完成免疫反应呢？生物需要严整性，当结构被破坏时，功能也会受到破坏。这样减毒活疫苗潜在的致病性就被消除了。理论上是行得通的。
具体到实际操作，就是在实验室和工厂里培养一大堆病毒颗粒，然后用化学药品或者紫外线照射，把病毒颗粒分解破坏，然后一股脑注射到人体内。由于这种疫苗保留了病毒的大部分特征，而且在人体内不能增殖，所以人体也能获得免疫能力。
由于灭活疫苗结构不完整，在侵染人体时就不能侵染活细胞，所以只能激发体液免疫，不能激发细胞免疫，免疫保护作用就弱了不少，往往需要打好几针才管用。比如百白破疫苗、流感疫苗。
灭活病毒也有一个问题，产能低。为了制备疫苗，需要培养大量的病毒颗粒，这些活病毒具有感染力，只能在高度防护的实验室和车间进行。
在这次新冠疫情中，不少研发机构就是这么开展工作的，在过去的这个月抢占头条的新冠疫苗也都是这个路子。5月6日，科兴生物把疫苗的动物实验结果发表在《科学》杂志上，从结果上看灭活疫苗看起来是起到了保护作用的。
武器三、核酸疫苗
灭活疫苗的制备思路，是给人体一大堆病毒碎片来训练免疫系统。能不能直接找到关键蛋白也就是抗原决定簇，这样是不是也能让人体形成免疫力呢？
怎么生产抗原决定簇呢？目前有几种不同的方法：
一种是把编码抗原决定簇蛋白的病毒基因找出来，放在实验室培养的细胞里，让细胞生产抗原决定簇。这种方法目前没有什么进展发布。
另一个方法直接把编码抗原决定簇的核酸分子注射到人体内，让人体细胞源源不断的产生抗原决定簇，再让这些蛋白去激发人体的免疫反应。相当于把疫苗生产的工序从实验室和工厂搬到了人体内部。这个方法操作简单，未知数也最大。怎么保证足量的核酸分子进入细胞？怎么保证细胞乖乖听话生产出该种蛋白质？蛋白质怎么进入体液？怎么保证人体免疫系统被激发？怎么保证被激活的免疫细胞能正确识别并消灭真病毒？未知因素太多了。截止目前，没有成功将任何一个核酸疫苗推向市场。
武器四、病毒载体疫苗
这种疫苗的技术路线稍微复杂一点。用一种比较安全、不太会引起疾病的病毒作为载体，把编码抗原决定簇的核酸分子放在病毒里面，然后注射给人体。相当于是认为重组了一种新病毒，利用了载体病毒的侵染性将目的基因带入人体细胞，从而让人体细胞生产出目的病毒的抗原决定簇蛋白。
人类对病毒载体蛋白疫苗的研究历史要长得多，也取得一些成功。年，默克公司利用水疱性口炎病毒作为载体，将埃博拉病毒的一个基因送入人体细胞，成功研制出一款埃博拉病毒疫苗，已经获得上市批准。
中国军事医学科学院和英国牛津大学的科学家，都是使用腺病毒作为载体，都是试图将编码新冠抗原蛋白的基因送入人体细胞。中国疫苗，3月16日进入人体临床试验，是全世界研发进度最快的疫苗。5月22日，研究者们在《柳叶刀》杂志公布了疫苗初期临床试验的结果。这也是我们至今能看到的最全面的新冠疫苗数据分析。从数据来看也有一些担忧，比如，在受试者体内激发的中和抗体浓度并不高；还有安全性问题，受试者出现副作用的几率较高。最后就是腺病毒载体疫苗的固有缺陷，该病毒是一种常见病毒，很多秋冬季节的呼吸道感染就是腺病毒引起的。所以很多人对腺病毒已经有了免疫力。腺病毒载体疫苗其实相当于一次给人体输入了两个病原体，一个是腺病毒本身，一个是新冠病毒的基因，人体免疫系统会不会如人们预想的先让腺病毒侵染，制作新冠病毒抗原，然后再对付新冠病毒就不得而知。从实验结果也能看出，受试者体内针对腺病毒的抗体浓度大幅度增加，这必然会影响疫苗的效果。牛津大学的腺病毒疫苗结果中，也能看到类似的现象。目前已经进入人体临床试验，还没有发布结果。
简单总结一下，人类开发疫苗的过程，从减毒活疫苗到灭活疫苗，再到单独一个抗原蛋白质做疫苗，开发疫苗的难度实际上是下降的，周期是加快的。疫苗的效果也依次打了折扣，原因是这三种疫苗和真病毒的相似程度依次降低，能模拟真病毒侵染的差异也依次降低。
二、新冠疫苗什么时候能研制成功？
疫苗开发是一个研发周期和资金投入都非常苛刻的事业。传统疫苗开发动辄需要几十年，而且失败率高于药物开发。人类针对艾滋病进行了几十年疫苗研发工作，至今未获胜果。全世界对新冠疫苗的重视程度和资源投入确实前所未有。历史上所有被尝试过的疫苗研发路线都被拿了出来。不管人们再焦急，不管新冠的威胁再大，也不管某种技术路线理论上有多先进，都只有大规模人体临床试验的结果才能判定疫苗的生死。疫苗的使用规模可能会达到几亿人、几十亿人，对疫苗安全性的要求也变得更加苛刻。哪怕百万分之一的副作用就可能意味着数千人、数万人的健康和生命。
最后，即便疫苗研发成功，在疫苗大规模推广的最后一公里，还有大量的现实问题需要解决。传播过程中，病毒是否会发生变异，也就是抗原决定簇变了。这就会造成很滑稽的情况，举个例子，有人用棍子袭击你，你制造了反制武器，兴高采烈的去消灭他，他很不厚道的掏出了刀子。这种突变会不会持续？会不会使疫苗失效？有没有办法持续追踪和开发出有针对性的疫苗？
考虑到有无数的专业人士夜以继日的努力，希望能用一种更理性的态度看待疫苗研发。
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